Ιστορικό .
Παρά τη διαθεσιμότητα δημοσιευμένων δεδομένων για 4 πανδημίες που έχουν συμβεί
τα τελευταία 120 χρόνια, υπάρχουν λίγες σύγχρονες πληροφορίες σχετικά με τις αιτίες θανάτου
που σχετίζονται με πανδημίες γρίπης.
Μέθοδοι . Εξετάσαμε σχετικές πληροφορίες από την πιο πρόσφατη πανδημία γρίπης που εμφανίστηκε
κατά την εποχή πριν από τη χρήση αντιβιοτικών, το 1918-1919 «Ισπανική γρίπη». πανδημία.
Εξετάσαμε τομές πνευμονικού ιστού που ελήφθησαν κατά 58 αυτοψίες και εξετάσαμε παθολογικά και
βακτηριολογικά δεδομένα από 109 δημοσιευμένες σειρές αυτοψίας που περιέγραψαν 8398
μεμονωμένες έρευνες αυτοψίας.
Αποτελέσματα . Τα δείγματα μετά τη νεκροτομή που εξετάσαμε από άτομα που πέθαναν από γρίπη
κατά τη διάρκεια του 1918-1919 παρουσίασαν ομοιόμορφα σοβαρές αλλαγές ενδεικτικές
της βακτηριακής πνευμονίας.
Τα βακτηριολογικά και ιστοπαθολογικά αποτελέσματα από δημοσιευμένες σειρές αυτοψίας εμπλέκονται
σαφώς και με συνέπεια δευτερογενή βακτηριακή πνευμονία
που προκαλείται από κοινά βακτήρια ανώτερης αναπνευστικής οδού στους περισσότερους θανάτους
της γρίπης.
Συμπεράσματα . Η πλειονότητα των θανάτων στην πανδημία γρίπης του 1918-1919 πιθανότατα προήλθε
άμεσα από δευτερογενή βακτηριακή πνευμονία που προκαλείται από κοινά βακτήρια
ανώτερης αναπνευστικής οδού.
Λιγότερα ουσιαστικά δεδομένα από τις επακόλουθες πανδημίες του 1957 και του 1968 συνάδουν με αυτά
τα ευρήματα.
Εάν η σοβαρή πανδημία γρίπης είναι σε μεγάλο βαθμό ένα πρόβλημα ιογενούς-βακτηριακής
συμπαθογένεσης, ο προγραμματισμός πανδημίας πρέπει να υπερβεί την αντιμετώπιση της ιογενούς αιτίας
με (π.χ. εμβόλια γρίπης και αντιιικά φάρμακα).
Η πρόληψη, η διάγνωση, η προφύλαξη και η θεραπεία της δευτερογενούς βακτηριακής πνευμονίας,
καθώς και η αποθήκευση αντιβιοτικών και βακτηριακών εμβολίων,
θα πρέπει επίσης να αποτελούν υψηλές προτεραιότητες για τον προγραμματισμό πανδημιών.
« Αν καταδικάσει το grippe, εκτελούνται οι δευτερογενείς λοιμώξεις ». [ 1 , σελ. 448].
—Louis Cruveilhier, 1919
Οι στρατηγικές ετοιμότητας για πανδημία γρίπης στις Ηνωμένες Πολιτείες [ 2 ] υποθέτουν 3 επίπεδα
δυνητικής σοβαρότητας που αντιστοιχούν στις πανδημίες του 20ου αιώνα της «ισπανικής γρίπης»
του H1N1. (1918-1919), H2N2 «Ασιατική γρίπη». (1957–1958) και H3N2 «Γρίπη του Χονγκ Κονγκ».
(1968-1969), οι οποίοι ήταν υπεύθυνοι για περίπου 675.000 [ 3 ], 86.000 [ 4 ] και 56.300 [ 5 ]
υπερβολικούς θανάτους στις Ηνωμένες Πολιτείες, αντίστοιχα.
Η παρέκταση των δεδομένων πανδημίας από το 1918-1919 στο τρέχον προφίλ πληθυσμού και ηλικίας οδήγησε τους κυβερνητικούς αξιωματούχους των Ηνωμένων Πολιτειών να σχεδιάσουν περισσότερους από 1,9 εκατομμύρια υπερβολικούς θανάτους κατά τη διάρκεια μιας σοβαρής πανδημίας [ 2 ].
Ένα σημαντικό ερώτημα που σχετίζεται με την ετοιμότητα για πανδημία παραμένει αναπάντητο:
τι σκότωσε τους ανθρώπους κατά τη διάρκεια της πανδημίας του 1918-1919 και των επακόλουθων πανδημιών της γρίπης;
Στην παρούσα μελέτη, έχουμε εξετάσει δείγματα ιστού recut που ελήφθησαν κατά την αυτοψία από 58 θύματα γρίπης το 1918-1919, και εξετάσαμε επιδημιολογικά, παθολογικά και μικροβιολογικά δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για 8398 μεταθανάτια εξετάσεις που σχετίζονται με αυτό το ερώτημα.
Ο Wehave εξέτασε επίσης σχετικές πληροφορίες, που συσσωρεύτηκαν για 9 δεκαετίες, σχετικά με την κυκλοφορία των απογόνων του ιού του 1918.
Με την πρόσφατη ανοικοδόμηση του ιού της πανδημίας γρίπης του 1918, οι ερευνητές άρχισαν να εξετάζουν γιατί ήταν τόσο θανατηφόρα [ 6 , 7].
Βάσει σύγχρονων και σύγχρονων στοιχείων, συμπεραίνουμε εδώ ότι η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης σε συνδυασμό με τη βακτηριακή λοίμωξη οδήγησε στους περισσότερους θανάτους κατά τη διάρκεια της πανδημίας του 1918-1919.
Μέθοδοι
Εξέταση δειγμάτων ιστών από το θάνατο της γρίπης του 1918-1919 .
Ελέγξαμε τις επαναλαμβανόμενες πλάκες με αιματοξυλίνη και ηωσίνη από μπλοκ ιστού πνευμόνων που ελήφθησαν κατά την αυτοψία από 58 θανάτους γρίπης το 1918-1919.
Αυτά τα υλικά, που στάλθηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας από διάφορες στρατιωτικές βάσεις των Ηνωμένων Πολιτειών στο Εθνικό Ιστότοπο Παθολογίας των Ενόπλων Δυνάμεων [ 8-10 ], αντιπροσωπεύουν όλες τις γνωστές περιπτώσεις γρίπης από αυτήν τη συλλογή για τις οποίες διατίθεται πνευμονικός ιστός.
Ερευνητικά αρχεία παθολογίας και βακτηριολογίας από την πανδημία της γρίπης του 1918-1919 .
Ελέγξαμε τη βιβλιογραφία στα τέλη του 19ου και στις αρχές του 20ου αιώνα σχετικά με τη χονδρική και μικροσκοπική παθολογία και τη βακτηριολογία της γρίπης, συμπεριλαμβανομένων στοιχείων από τη σειρά αυτοψίας του 1918-1919 με καλλιέργειες μεταθανάτιων πνευμονικών ιστών, δείγματα αίματος (συνήθως αίμα καρδιάς), υπεζωκοτικό υγρό και δείγματα από άλλα διαμερίσματα.
Σε μια προσπάθεια λήψης όλων των δημοσιεύσεων που αναφέρουν πιθανώς την παθολογία της γρίπης ή / και τη βακτηριολογία το 1918-1919, αναζητήσαμε σημαντικές βιβλιογραφικές πηγές [π.χ. 11-17] για έγγραφα σε όλες τις γλώσσες και πίνακες περιεχομένων μεγάλων περιοδικών στα Αγγλικά, Γερμανικά και Γαλλικά.
Επιπλέον, αναζητήσαμε όλες τις εφημερίδες που εντοπίσαμε για επιπλέον παραπομπές.
Από περισσότερες από 2000 τέτοιες δημοσιεύσεις, εξετάσαμε προσεκτικά τις αναφορές του 1539 που περιείχαν ανθρώπινα παθολογικά και / ή βακτηριολογικά ευρήματα (η πλήρης βιβλιογραφική λίστα διατίθεται στη διεύθυνση http://www3.niaid.nih.gov/topics/Flu/1918/bibliography.htm), 109 εκ των οποίων παρείχαν χρήσιμες βακτηριολογικές πληροφορίες που προέρχονται από 173 σειρές αυτοψίας.
Αυτές οι σειρές ανέφεραν 8398 μεμονωμένες έρευνες αυτοψίας που διεξήχθησαν σε 15 χώρες,
οι οποίες μπορούν να χαρακτηριστούν ως εξής: 96 σειρές καλλιέργειας πνευμονικού ιστού μετά τη τομή, 42 σειρές καλλιέργειας αίματος και 35 σειρές καλλιέργειας υπεζωκοτικών υγρών.
Όταν δημοσιεύτηκαν ως μέρη μιας σειράς αυτοψίας, συμπεριλάβαμε στις αναλύσεις μας αντιμονογραφικές καλλιέργειες δειγμάτων αίματος και υπεζωκοτικών υγρών, τα οποία ελήφθησαν κυρίως κατά τα τελικά στάδια της ασθένειας.
A priori, στρωματοποιήσαμε τα δεδομένα από στρατιωτικούς και πολιτικούς πληθυσμούς (βλ. Συζήτηση) και από την ποιότητα των αποτελεσμάτων της καλλιέργειας των πνευμονικών ιστών, θεωρώντας ότι είναι «υψηλότερης ποιότητας».
Οι 68 σειρές αυτοψίας με αποτελέσματα καλλιέργειας πνευμονικού ιστού που ανέφεραν, για όλες τις αυτοψίες,
Αποτελέσματα
Ιστορικά επιδημιολογικά δεδομένα για τα ποσοστά θνησιμότητας της γρίπης το 1918-1919 .
Αν και τα πιστοποιητικά θανάτου που αναφέρουν καρδιακές και άλλες χρόνιες αιτίες θανάτου
αυξήθηκαν σε αριθμό κατά το χρονικό πλαίσιο της πανδημίας του 1918-1919 [ 18 ],
για όλες τις ηλικιακές ομάδες ο θάνατος συσχετίστηκε κυρίως με πνευμονία και σχετικές πνευμονικές
επιπλοκές [ 13 , 14 , 18–20 ].
Η πανδημία προκάλεσε «σχήμα W». καμπύλη θνησιμότητας ειδικά για την ηλικία,
η οποία εμφάνισε αιχμές στα βρέφη, μεταξύ περίπου 20-40 ετών και σε ηλικιωμένα άτομα [ 3 , 21].
Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες ηλικίας κάτω των 65 ετών, το ποσοστό θνησιμότητας της γρίπης
ήταν υψηλότερο από αυτό που θα περίμενε κανείς βάσει δεδομένων από την προηγούμενη πανδημία
της «ρωσικής γρίπης». (1889–1893) [ 3 , 22 , 23 ].
Το αυξημένο ποσοστό θνησιμότητας στις 3 ηλικιακές ομάδες υψηλού κινδύνου οφειλόταν κυρίως
στην αυξημένη συχνότητα βρογχοπνευμονίας, όχι στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γρίπης
ή σε αυξημένο ποσοστό θνησιμότητας περιστατικών βρογχοπνευμονίας [ 19 ].
Επειδή λίγες αναφορές αυτοψίας και, από όσα γνωρίζουμε, καμία σειρά αυτοψίας δεν αφορούσε
καταστάσεις εκτός από κυρίως πνευμονικές επιπλοκές, οι πνευμονικές αιτίες θανάτου δεν εξετάζονται εδώ.
Ιστολογική εξέταση πνευμονικού ιστού από 1918 θύματα .
Η εξέταση των επαναληπτικών τμημάτων του πνευμονικού ιστού από το κρούσμα της γρίπης του 1918-1919
αποκάλυψε, σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, επιτακτικά ιστολογικά στοιχεία σοβαρής οξείας βακτηριακής
πνευμονίας, είτε ως κυρίαρχη παθολογία είτε σε συνδυασμό με υποκείμενα παθολογικά χαρακτηριστικά
που πιστεύεται ότι σχετίζονται με τον ιό της γρίπης. λοίμωξη [ 10 , 24 ] ( σχήμα 1 ).
Τα τελευταία περιλαμβάνουν νέκρωση και απολέπιση του αναπνευστικού επιθηλίου
του τραχειοβρογχικού και βρογχιολικού δέντρου, διαστολή κυψελιδικών αγωγών, υαλινικών μεμβρανών
και αποδείξεις βρογχικής ή / και βρογχιολικής επιθηλιακής επιδιόρθωσης [ 25 , 26].
Η πλειονότητα των περιπτώσεων που εξετάστηκαν κατέδειξαν ασύγχρονες ιστοπαθολογικές αλλαγές,
στις οποίες τα διάφορα στάδια ανάπτυξης της μολυσματικής διαδικασίας, από πρώιμες βρογχιολικές αλλαγές
έως σοβαρή βακτηριακή παρεγχυματική καταστροφή, σημειώθηκαν σε εστιακές περιοχές.
Το ιστολογικό φάσμα που παρατηρήθηκε στις περιπτώσεις αντιστοιχούσε στη χαρακτηριστική παθολογία
της βακτηριακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της βρογχοπνευμονίας [ 10 , 24–33 ]:
ενοποίηση λοβού με πνευμονική διήθηση από ουδετερόφιλα στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία.
βρογχοπνευμονικό μοτίβο, οίδημα και υπεζωκοτικές συλλογές σε στρεπτόκοκκο και μερικές φορές
σε πνευμονιοκοκκική πνευμονία. και στην σταφυλοκοκκική πνευμονία, πολλαπλά μικρά αποστήματα
με έντονη ουδετερόφιλη διήθηση στους αεραγωγούς και τις κυψελίδες [ 27].
Τα βακτήρια παρατηρήθηκαν συνήθως στις τομές, συχνά σε μαζικούς αριθμούς.
Δημοσίευσε παθολογικά και / ή βακτηριολογικά ευρήματα από την πανδημία γρίπης του 1918-1919 .
Αν και η αιτία της γρίπης αμφισβητήθηκε το 1918, υπήρχε σχεδόν καθολική συμφωνία
μεταξύ των εμπειρογνωμόνων [π.χ. 20 , 27–33 ] ότι οι θάνατοι δεν προκλήθηκαν ποτέ από τον ίδιο τον αγνώστου αιτιολογικού παράγοντα, αλλά προήλθαν άμεσα από σοβαρή δευτερογενή πνευμονία που προκαλείται από καλά- γνωστά βακτηριακά «πνευμονοπαθογόνα» που αποικίζει την ανώτερη αναπνευστική οδό (κυρίως πνευμονιόκοκκοι, στρεπτόκοκκους και σταφυλόκοκκους).
Χωρίς αυτή τη δευτερογενή βακτηριακή πνευμονία, οι ειδικοί πίστευαν γενικά ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα είχαν αναρρώσει [ 20].
Στον τύπο, το μοτίβο και το ποσοστό θνησιμότητας περιστατικών, η σχετιζόμενη με τη γρίπη
βακτηριακή πνευμονία ήταν χαρακτηριστική της πνευμονίας που ήταν ενδημική σε περιόδους
όπου η γρίπη δεν ήταν διαδεδομένη [ 25 , 28 , 33 , 34 ].
Όπως περιγράφηκε παραπάνω, σε περιπτώσεις για τις οποίες ένα μόνο παθογόνο πνεύμονα ανακτήθηκε
από την καλλιέργεια, ο ανατομικός-παθολογικός τύπος της πνευμονίας αντιστοιχούσε συνήθως στο αναμενόμενο. Τα βακτήρια παρατηρήθηκαν συνήθως σε περιπτώσεις πνευμονίας που προκαλούνται από καθένα από αυτά τα παθογόνα.
Τέτοια ευρήματα αντικατοπτρίζουν τη χαρακτηριστική παθολογία της βακτηριακής πνευμονίας [ 10 , 25 , 27 ].
Οι εκπληκτικές πτυχές των θανάτων από πνευμονία που συνδέονται με τη γρίπη το 1918-1919 περιελάμβαναν τα ακόλουθα:
(2) τη συχνότητα της πνευμονίας που προκαλείται τόσο από μικτούς πνευμονοπαθογόνους παράγοντες (ιδιαίτερα από πνευμονιόκοκκους όσο και από στρεπτόκοκκους) και από άλλα μικτά βακτήρια ανώτερης αναπνευστικής οδού ·
(3) την επιθετικότητα της βακτηριακής εισβολής στον πνεύμονα,
που συχνά οδηγεί σε «φαινομενικά». [ 30 ] αριθμός βακτηρίων και πολυ-μορφοπυρηνικών ουδετερόφιλων,
καθώς και εκτεταμένη νέκρωση, αγγειίτιδα και αιμορραγία [ 20 , 32 , 33 ]. και
(4) η επικράτηση
της βρογχοπνευμονίας και της λοβιακής πνευμονίας, σε αντίθεση με την λοβιακή πνευμονία,
σύμφωνα με διάχυτη προδιάθεση βρογχιολικής βλάβης [27–33 ].
Σύγχρονες απόψεις της φυσικής ιστορίας της σοβαρής γρίπης κατά τη διάρκεια της πανδημίας
γρίπης του 1918-1919 .
Εξετάζοντας υλικά αυτοψίας της γρίπης από μια σειρά ασθενών σε διαφορετικά στάδια της νόσου,
οι παθολόγοι το 1918-1919 αναγνώρισαν την πρωτοπαθή βλάβη στην πρώιμη σοβαρή πνευμονία που σχετίζεται
με τη γρίπη ως αποχαρακτική τραχειοβρογχίτιδα και βρογχιολίτιδα που επεκτείνεται διάχυτα σε όλο ή μεγάλο
μέρος του πνευμονικού δέντρου έως την κυψελίδα αγωγοί και κυψελίδες, που σχετίζονται με την αποκόλληση
των βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων στη βασική στιβάδα, το σχηματισμό μεμβράνης υαλίνης σε κυψελιδικούς
αγωγούς και κυψελίδες και διαστολή των πόρων [ 20 , 24 , 27 , 29–33 ].
Πρωτοπαθής «πανβρογχίτιδα». [ 35 ]
θεωρήθηκε ότι αντικατοπτρίζει ταχέως διαδεδομένη επιθηλιακή κυτταρολυτική λοίμωξη ολόκληρου
του βρογχικού δέντρου [ 32 , 35 , 36 ]. Αυτό πιστεύεται ότι οδήγησε στη δευτερογενή εξάπλωση τεράστιου αριθμού βακτηρίων κατά μήκος του απογυμνωμένου βρογχικού επιθηλίου σε κάθε μέρος του βρογχικού δέντρου, μετά από το οποίο οι εστιακές βρογχιολικές μολύνσεις εισήλθαν στο πνευμονικό παρέγχυμα.
Δευτερογενής βακτηριακή εισβολή και ζώνες αγγειίτιδας, τριχοειδής θρόμβωση και νέκρωση γύρω από περιοχές
βρογχιολικής βλάβης παρατηρήθηκαν σε σοβαρές περιπτώσεις.
Όπως ισχύει και για τις 58 περιπτώσεις αυτοψίας που εξετάσαμε (βλ. Παραπάνω), οι δημοσιευμένες αυτοψίες
για τα θύματα της πανδημίας του 1918-1919 έδειξαν γενικά ιστοπαθολογική ασύγχρονη [ 20].
Η επιδιόρθωση, που αντιπροσωπεύεται από την πρώιμη επιθηλιακή αναγέννηση, την τριχοειδή επιδιόρθωση,
και περιστασιακά από την ίνωση, παρατηρήθηκε συνήθως σε τομές ιστών ακόμη και από τις πιο επικρατούσες
θανατηφόρες περιπτώσεις [ 20 , 27 , 32 ].
Μεταξύ του ⩾60% των ατόμων που επέζησαν από τέτοια σοβαρή πνευμονία, η σοβαρή χρόνια πνευμονική
βλάβη ήταν προφανώς ασυνήθιστη [ 37 , 38 ].
Βακτηριολογικές μελέτες σε σειρά αυτοψίας κατά την πανδημία γρίπης του 1918-1919 .
Τα αρνητικά αποτελέσματα της καλλιέργειας των πνευμόνων ήταν ασυνήθιστα στις 96 προσδιορισμένες στρατιωτικές και πολιτικές αυτοψίες, οι οποίες εξέτασαν 5266 θέματα (συνολικά 4,2% των αποτελεσμάτων) ( πίνακας 1 , πλήρης βιβλιογραφική λίστα διαθέσιμη στη
διεύθυνση http://www3.niaid.nih.gov/topics/ Flu / 1918 / βιβλιογραφία.htm ).
Στις 68 σειρές αυτοψίας υψηλότερης ποιότητας, στις οποίες θα μπορούσε να αποκλειστεί η πιθανότητα
μη αναφερόμενων αρνητικών καλλιεργειών,
το 92,7% των καλλιεργειών πνευμόνων της αυτοψίας ήταν θετικά για ⩾1 βακτήριο ( πίνακας 1 ).
Από αυτές τις 96 σειρές, 82 ανέφεραν πνευμονοπαθογόνα στο ⩾50% των πνευμόνων που εξετάστηκαν,
είτε μόνα τους είτε σε αποτελέσματα μικτής καλλιέργειας που περιελάμβαναν άλλα βακτήρια ( πίνακας 1).
Καταγράφηκαν επίσης κρούσματα μηνιγγιτιδοκοκκικής πνευμονίας που περιπλέκουν τη γρίπη [ 39 ].
Παρά τα υψηλότερα ποσοστά στρατιωτικής θνησιμότητας, οι διαφορές στη συχνότητα
με την οποία απομονώθηκαν συγκεκριμένα βακτήρια από καλλιέργειες ιστών πνευμόνων ( πίνακας 1 )
και από καλλιέργεια αίματος και υπεζωκοτικών ή υγρών empyema (τα δεδομένα δεν φαίνονται) ήταν ελάχιστα.
Πολλές από τις σειρές ήταν μεθοδολογικά αυστηρές: σε μια μελέτη περίπου 9000 ατόμων
που παρακολουθήθηκαν από κλινική παρουσίαση με γρίπη έως ανάλυση ή αυτοψία [ 40],
οι ερευνητές έλαβαν, με αποστειρωμένη τεχνική, καλλιέργειες είτε πνευμονιόκοκκων είτε στρεπτόκοκκων
από 164 από 167 δείγματα πνευμονικού ιστού.
Υπήρχαν 89 καθαρές καλλιέργειες πνευμονιόκοκκων. 19 καλλιέργειες από τις οποίες ανακτήθηκαν μόνο
στρεπτόκοκκοι. 34 που απέδωσαν μίγματα πνευμονιόκοκκων και / ή στρεπτόκοκκων.
22 που απέδωσαν ένα μείγμα πνευμονιόκοκκων, στρεπτόκοκκων και άλλων οργανισμών
(κυρίως πνευμονιόκοκκοι και μη αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι) ·
και 3 που απέδωσαν μόνο μη αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους.
Δεν υπήρχαν αρνητικά αποτελέσματα καλλιέργειας πνευμόνων.
Στις 14 από 96 σειρές αυτοψίας που δεν ανέφεραν την επικράτηση των πνευμονοπαθογόνων των πνευμόνων
[ 29 , 36 , 41–53 ], τα πνευμονοπαθογόνα αντιπροσώπευαν συλλογικά το 37,4% των θανάτων από πνευμονία.
Οι υπόλοιποι θάνατοι σχετίζονται συλλογικά με οποιαδήποτε καλλιέργεια μη πνευμονοπαθογόνων
«άλλων βακτηρίων». όπως οι στρεπτόκοκκοι μη αιμολυτικοί και viridans, οι «στρεπτόκοκκοι που παράγουν
πράσινα». [ 54 ], πιθανότατα αντιστοιχεί σε μεγάλο βαθμό στους α-αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους,
τους μη χαρακτηρισμένους διπλόστρεπτοκοκκους, τους Micrococcus (Moraxella) catarrhalis, Bacillus (Escherichia) coli, είδη Klebsiella και σύνθετα μικτά βακτήρια (36,1% των καλλιεργειών). Οι καλλιέργειες απέδωσαν επίσης Bacillus influenzae(18,8%) και καμία βακτηριακή ανάπτυξη (7,7%).
Αυτά τα ευρήματα αντικατοπτρίζουν τα ποσοστά απομόνωσης βακτηρίων παρόμοια με εκείνα της σειράς
που ανέφεραν την επικράτηση των πνευμονοπαθογόνων (παραπάνω και πίνακας 1 ),
αλλά με υψηλότερα ποσοστά απομόνωσης για “άλλα βακτήρια”. αντισταθμίζοντας τα χαμηλότερα ποσοστά
απομόνωσης για πνευμονιόκοκκους, στρεπτόκοκκους και σταφυλόκοκκους.
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αντιοροί πνευμονιοκοκκικής δακτυλογράφησης δεν ήταν διαθέσιμοι σε 11 από αυτές
τις 14 μελέτες και ότι πολλές από τις καλλιεργημένες «άλλες». τα βακτήρια αναφέρθηκαν ως «θετικοί κατά gram
διπλόκοκκοι». “Στρεπτόκοκκοι”, ή «diplostreptococci» · (τα δεδομένα δεν φαίνονται),
σύμφωνα με την πιθανότητα ότι σε αυτήν την πρώιμη εποχή της βακτηριακής δακτυλογράφησης,
ορισμένοι από τους αγνώστους οργανισμούς στην καλλιέργεια μπορεί να ήταν πνευμονοπαθογόνοι.
Ο κυρίαρχος μικροοργανισμός συν-μόλυνσης σε καλλιέργειες ιστών πνευμόνων που περιείχαν
neum 1 πνευμονοπαθογόνο ήταν ο Bacillus influenzae (σε μεγάλο βαθμό αντιστοιχεί στο σύγχρονο
Hemophilus influenzae ), ένας οργανισμός ανώτερης αναπνευστικής οδού που δεν απαντάται συνήθως σε καθαρή
καλλιέργεια δειγμάτων από οποιοδήποτε ανατομικό διαμέρισμα [ 20 , 36 , 55 ] .
Το Bacillus influenzae έτεινε να εμφανίζεται νωρίς στη συμπτωματική γρίπη σε συνδυασμό με διάχυτη
βρογχίτιδα
και / ή βρογχιολίτιδα, μερικές φορές διεισδύοντας στο βρογχιοειδές υποβλεννογόνο [ 35 ].
Προκάλεσε ορομετατροπή [ 56 ] και στη συνέχεια αντικαταστάθηκε συνήθως από άλλους δευτερεύοντες
οργανισμούς.
Οι καλλιέργειες δειγμάτων αίματος σε 30 στρατιωτικές και 12 πολιτικές σειρές, οι οποίες εξέτασαν συνολικά
1887 άτομα ( πίνακας 2 ), είχαν θετικά αποτελέσματα στο 70,3% των περιπτώσεων και τυπικά περιείχαν
είτε πνευμονόκοκκους είτε στρεπτόκοκκους σε καθαρή καλλιέργεια.
Οι καλλιέργειες του υπεζωκοτικού ή του υγρού empyema, που αναφέρθηκαν σε 23 στρατιωτικές
και 12 πολιτικές σειρές που εξέτασαν συνολικά 1245 άτομα ( πίνακας 2 ), αποκάλυψαν
είτε τους στρεπτόκοκκους είτε τους πνευμονιόκοκκους ως τον πιο συχνά ανακτημένο οργανισμό
σε όλες εκτός από τις 7 σειρές: σε 4 σειρές κυριαρχούσαν μεικτά πνευμονοπαθογόνα, και σε 3 σειρές
κυριαρχούσε ο Staphylococcus aureus . Τα περισσότερα άτομα με θετική καλλιέργεια έχουν ως αποτέλεσμα
το αίμα και τις υπεζωκοτικές ή υγρές σειρές empyema επίσης να καλλιεργήθηκαν ⩾ 1 πνευμονοπαθογόνο
σε δείγματα από τους πνεύμονες (τα δεδομένα δεν φαίνονται).
Από το 2007 πνευμονιοκοκκικά προϊόντα απομόνωσης, 874 (43,5%) οροτυπώθηκαν με συγκόλληση. Ο τύπος Ι απομονώθηκε από 124 (14,2%) από 874 άτομα. τύπος II από 163 (18,6%) · τύπος ΙΙα από 26 (3,0%) · τύπος III από 184 (21,1%) · και τύπος IV, μια κατηγορία που περιέχει διαφορετικούς και, τότε, άτυπους οργανισμούς, από 377 (43,1%).
Παθολογικές και βακτηριολογικές πληροφορίες που λαμβάνονται από μεταγενέστερες περιπτώσεις πανδημίας
και εποχικής γρίπης .
Οι ιοί που προκάλεσαν τις πανδημίες του 1957 και του 1968 ήταν απόγονοι του ιού του 1918 στους οποίους 3
(ο ιός του 1957) ή 2 (ο ιός του 1968) αποκτήθηκαν νέα τμήματα γονιδίων των πτηνών με επαναταξινόμηση
[ 21 ].
Παρόλο που η χαμηλότερη παθογένεια είχε ως αποτέλεσμα πολύ λιγότερους θανάτους, εξ ου και λιγότερους
αυτοψίες, οι περισσότεροι θάνατοι του 1957-1958 αποδόθηκαν σε δευτερογενή βακτηριακή πνευμονία,
όπως συνέβη το 1918.
Ο Staphylococcus aureus , μια σχετικά μικρή αιτία των θανάτων του 1918, ήταν κυρίαρχος στον πολιτισμό.
αποτελέσματα από το 1957–1958 [ 21 , 57–61], και οι αρνητικές καλλιέργειες ιστού των πνευμόνων
ήταν πιο συχνές, πιθανώς ως αποτέλεσμα της εκτεταμένης χορήγησης αντιβιοτικών [ 57 , 58 , 61 ].
Τα λίγα σχετικά δεδομένα από την πανδημία του 1968-1969 (βλ. Παρακάτω) συνάδουν με τις πληροφορίες
από τις πανδημίες του 20ου αιώνα.
Μελέτες ανθρώπινης τραχειοβρογχικής βιοψίας που πραγματοποιήθηκαν από την επιδημία του 1957-1958
χαρακτήρισαν το φυσικό ιστορικό της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης ως ταχεία (εντός 24 ωρών)
ανάπτυξη βρογχικής επιθηλιακής νέκρωσης, διατήρηση του βασικού στρώματος,
περιορισμένη φλεγμονώδης απόκριση και αποδεικτικά στοιχεία άμεσης επιδιόρθωσης [ 62] ],
σύμφωνα με τις παρατηρήσεις των παθολόγων το 1918-1919.
Συζήτηση
Μεταξύ 1890 και 1950, οι περισσότεροι παρατηρητές πίστευαν ότι η θανατηφόρα γρίπη ήταν μια
πολυμικροβιακή λοίμωξη στην οποία ένας παρακινητικός παράγοντας χαμηλής παθογένειας
(είτε ένα βακτήριο όπως το Bacillus influenzae ή ένας «παράγοντας διήθησης φίλτρου». έδρασε συνεργιστικά
με γνωστά πνευμονοπαθογόνα βακτήρια [ 13 , 14 , 20 , 33 , 64–66 ].
Αυτή η άποψη υποστηρίχθηκε δραματικά το 1917-1918 από τις επιδημίες της ιλαράς σε στρατόπεδα
εκπαίδευσης του στρατού των ΗΠΑ, στα οποία οι περισσότεροι θάνατοι προήλθαν από στρεπτοκοκκική
πνευμονία ή, λιγότερο συχνά, πνευμονιοκοκκική πνευμονία [ 20 , 30 , 32].
Οι θάνατοι από την πνευμονία κατά τη διάρκεια της πανδημίας της γρίπης το 1918 αποδείχθηκαν
τόσο παρόμοιοι, παθολογικά, με τους τότε πρόσφατους θανάτους από πνευμονία από τις επιδημίες της ιλαράς
που σημείωσαν οι ειδικοί ότι τους έδειξαν ότι ήταν το αποτέλεσμα μιας πρόσφατα αναδυόμενης νόσου:
επιδημίας βακτηριακής πνευμονίας που προκαλείται από την επικρατούσα αναπνευστική οδό. [ 20 , 33 , 63 ].
Το ερώτημα αν η παθογένεση της σοβαρής πνευμονίας που σχετίζεται με τη γρίπη ήταν ιογενής
(δηλαδή, υποτίθεται ότι ήταν άγνωστος αιτιολογικός παράγοντας το 1918)
ή ένας συνδυασμός ιών και βακτηριακών παραγόντων εξετάστηκε προσεκτικά από τους παθολόγους το
1918-1919, χωρίς οριστική επίλυση [ 26 , 33 ].
Το ζήτημα αντιμετωπίστηκε εκ νέου στις αρχές της δεκαετίας του 1930 όταν ο Shope δημοσίευσε
μια σειρά πειραματικών μελετών που περιελάμβαναν τον μόλις ανακαλυφθέντα ιό της γρίπης των χοίρων
Α: σοβαρή ασθένεια σε ένα ζωικό μοντέλο προέκυψε μόνο όταν ο ιός και το Hemophilus influenzae suis
χορηγήθηκαν μαζί [ 67]].
Το 1935, ο Μπράιτμαν μελέτησε συνδυασμένη λοίμωξη από ανθρώπινη γρίπη και στρεπτόκοκκο
σε ένα μοντέλο ενδορινικού εμβολιασμού σε κουνάβι.
Παρόλο που κανένας παράγοντας δεν ήταν παθογόνος όταν χορηγήθηκε μόνος του,
ήταν εξαιρετικά θανατηφόροι σε συνδυασμό [ 68 ].
Στους πιθήκους rhesus, οι ιοί της ανθρώπινης γρίπης που χορηγήθηκαν ενδορινικά δεν ήταν παθογόνοι,
αλλά θα μπορούσαν να δημιουργηθούν με ρινοφαρυγγική ενστάλαξη αλλιώς μη παθογόνων βακτηρίων [ 69 ].
Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1940, πρόσθετες μελέτες σε κουνάβια, ποντίκια, και αρουραίους
αποδείχθηκε ότι ο ιός της γρίπης σε συνδυασμό με οποιαδήποτε από αρκετές pneumopathic βακτηρίων
ενήργησε συνεργικά για την παραγωγή είτε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της νόσου,
ένα υψηλότερο ποσοστό θανάτου, ή μια μείωση του χρόνου έως τον θάνατο [ 70 –73];
Αυτές οι επιδράσεις θα μπορούσαν να μετριαστούν ή να εξαλειφθούν εάν χορηγηθούν αντιβιοτικά λίγο μετά
την εμφάνιση συνδυασμένης λοίμωξης [ 73 ].
Πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι ο εμβολιασμός κατά της γρίπης μπορεί να αποτρέψει
βακτηριακές ασθένειες [ 74 ].
Όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα από τον McCullers [ 75 ], ένα σώμα πειραματικής έρευνας
κατά τις τελευταίες 3 δεκαετίες έχει εντοπίσει πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους
η συνμόλυνση με τον ιό και τα βακτήρια της γρίπης μπορεί να επηρεάσει την παθογένεια.
Σε αυτά περιλαμβάνονται η επαγόμενη από ιούς νευραμινιδάση (NA) έκθεση των υποδοχέων
βακτηριακής προσκόλλησης. βακτηριακή NA-προκαλούμενη ρύθμιση της μόλυνσης από γρίπη?
ευαισθησία που προκαλείται από ιντερλευκίνη 10 στους πνευμονιόκοκκους και ενδεχομένως
στους σταφυλόκοκκους [ 76 ]. εφέ ιντερφερόνης τύπου 1 [ 77 ] ιογενείς επιδράσεις PB1-F2,
οι προπληπτικές και μιτοχονδριοπαθητικές επιδράσεις των οποίων συσχετίζονται με αυξημένη βακτηριακή
λοίμωξη [ 78 ]. και ευαισθητοποίηση που προκαλείται από ιούς σε βακτηριακούς συνδέτες υποδοχέων
τύπου Toll [ 79 ].
Πιστεύουμε ότι το βάρος των ενδείξεων 90 ετών ( πίνακας 3 ), συμπεριλαμβανομένου του εξαιρετικού
αλλά σε μεγάλο βαθμό ξεχασμένου έργου μιας παλαιότερης γενιάς παθολόγων,
δείχνει ότι η συντριπτική πλειονότητα των πνευμονικών θανάτων από ιούς πανδημίας γρίπης
οφείλονται σε ανεπαρκώς κατανοητές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μόλυνσης ιούς
και δευτερογενείς λοιμώξεις λόγω βακτηρίων που αποικίζουν την ανώτερη αναπνευστική οδό.
Τα δεδομένα είναι σύμφωνα με ένα φυσικό ιστορικό στο οποίο ο ιός, ιδιαίτερα κυτταροπαθητικός
έως βρογχικά και βρογχιολικά επιθηλιακά κύτταρα, επεκτείνεται γρήγορα και διάχυτα
κάτω από το αναπνευστικό δέντρο, καταστρέφει το επιθήλιο επαρκώς για να διασπάσει το βλεννοκοιλιακό
φράγμα στη βακτηριακή εξάπλωση και εάν είναι σε θέση να κερδίσει πρόσβαση στο απομακρυσμένο
αναπνευστικό δέντρο – ίσως βάσει της συγγένειας των υποδοχέων [ 80]
– δημιουργεί μια άμεση οδό για δευτερογενή βακτηριακή εξάπλωση και ένα περιβάλλον
(νέκρωση κυττάρων και υγρό πρωτεϊνούχου οιδήματος) ευνοϊκό για την ανάπτυξη βακτηρίων.
Παραμένει ανεπίλυτο εάν οι κοκοποιητικοί, μη πνευμονοπαθητικοί οργανισμοί του ανώτερου αναπνευστικού
συστήματος όπως ο Bacillus (Hemophilus) influenzae παίζουν βοηθητικό ρόλο ή είναι απλώς αθώοι
παρευρισκόμενοι.
Είναι αβέβαιο γιατί το Hemophilus influenzae ήταν πολύ λιγότερο εμφανές το 1957-1958 και στη συνέχεια,
αλλά αυτό το φαινόμενο μπορεί να σχετίζεται με τη χρήση αντιβιοτικών και πιθανώς,
τα τελευταία χρόνια, με τον εμβολιασμό παιδιών Hemophilus influenzae b .
Η εξαιρετική σοβαρότητα της πανδημίας του 1918 παραμένει ανεξήγητη.
Ότι τα αίτια του θανάτου περιελάμβαναν τόσα πολλά βακτηρίδια, μόνα τους ή σε σύνθετους συνδυασμούς,
υποστηρίζει συγκεκριμένους μολυσματικούς βακτηριακούς κλώνους.
Τα παθολογικά και βακτηριολογικά δεδομένα φαίνονται συνεπή με τις συμπαθογόνες ιδιότητες του ίδιου
του ιού, που ίσως σχετίζονται με την ανάπτυξη του ιού, τη διευκόλυνση της εξάπλωσης κυττάρων σε κύτταρο,
τον κυτταρικό τροπισμό ή την παρέμβαση ή την επαγωγή ανοσοαποκρίσεων.
Ορισμένοι παρατηρητές πίστευαν ότι η ταυτόχρονη μετάδοση του παράγοντα της γρίπης
και των πνευμονοπαθογόνων βακτηρίων ήταν υπεύθυνη για πολλά σοβαρά και θανατηφόρα περιστατικά,
ειδικά κατά την περίοδο αιχμής θνησιμότητας και θνησιμότητας περιστατικών Οκτωβρίου-Νοεμβρίου 1918
[ 81]].
Υποθέτουμε ότι οποιοσδήποτε ιός της γρίπης με αυξημένη ικανότητα εξάπλωσης
και βλάβης των βρογχικών και / ή βρογχιολικών επιθηλιακών κυττάρων, ακόμη και παρουσία άθικτης ταχείας
επανορθωτικής απόκρισης, θα μπορούσε να προκαλέσει την εμφάνιση σοβαρής και δυνητικά θανατηφόρας
βακτηριακής πνευμονίας λόγω της επικρατούσας ανώτερης αναπνευστικής – έλξης στα βακτήρια.
Στη σύγχρονη εποχή, η εκτεταμένη χρήση αντιβιοτικών και η καθιέρωση μιας μονάδας εντατικής θεραπείας
που παρατείνει τη ζωή καθιστούν δυσκολότερη από ό, τι ήταν το 1918 για την τεκμηρίωση της σημασίας
της βακτηριακής πνευμονικής λοίμωξης για τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη γρίπη.
Τα πρότυπα πνευμονίας που σχετίζονται με τη γρίπη μπορεί τώρα να επηρεαστούν από τη χορήγηση εμβολίου
πνευμονιόκοκκου, Hemophilus influenzae b και μηνιγγιτιδόκοκκου και περιπτώσεις έχουν τείνει να
εμφανίζονται σε ηλικιωμένα άτομα, τα οποία σπάνια υποβάλλονται σε αυτοψία.
Η πανδημία της γρίπης του 1968 ήταν ήπια και οι μελέτες αυτοψίας ήταν ασυνήθιστες [ 21 ].
Θανατηφόρες περιπτώσεις ιογενούς πνευμονίας που σχετίζεται με τη γρίπη και θεωρούνται «πρωτογενείς».
(δηλαδή, με μικρή ή καθόλου βακτηριακή ανάπτυξη) συνεχίζουν να αναγνωρίζονται [ 82 , 83];
Ωστόσο, η επίπτωσή τους φαίνεται να είναι χαμηλή, ακόμη και σε πανδημικές κορυφές.
Το ζήτημα της παθογένεσης της θανατηφόρου πνευμονίας που σχετίζεται με τη γρίπη παραμένει σημαντικό.
το γεγονός ότι ακόμη και η σοβαρή βλάβη ιστού που προκαλείται από ιούς ακολουθείται συνήθως από ταχεία
και εκτεταμένη επιδιόρθωση [ 20 , 26 ] υποδηλώνει ότι η έγκαιρη και επιθετική θεραπεία,
συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών και της εντατικής θεραπείας, θα μπορούσε να σώσει
τους περισσότερους ασθενείς [ 84 , 85 ] και υπογραμμίζει επίσης σημασία της πρόληψης και της προφύλαξης.
Η πανδημία του 1918 και οι επακόλουθες πανδημίες διέφεραν σε σχέση με το φάσμα και την έκταση
της δευτερογενούς βακτηριακής πνευμονίας
(π.χ., η μεταβολή του επιπολασμού κατά την εποχή των αντιβιοτικών σε κυρίως σταφυλοκοκκική δευτερογενή
πνευμονία, σε αντίθεση με τη στρεπτοκοκκική, την πνευμονιοκοκκική και τη μικτή δευτερογενή πνευμονία
και μειωμένη συμμετοχή του Bacillus [Hemophilus] influenzae), υποδηλώνοντας
ότι πρόσθετοι παράγοντες επηρεάζουν το επίπεδο νοσηρότητας και θνησιμότητας της γρίπης.
Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν τη χρήση αντιβιοτικών και αντιιικών παραγόντων,
το ποσοστό εμβολιασμού της γρίπης και τον εμβολιασμό βακτηρίων και δημογραφικούς και κοινωνικούς
παράγοντες. Ο γηράσκων πληθυσμός στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο αυξανόμενος αριθμός ατόμων που ζουν
σε γηροκομεία και ο αριθμός των ατόμων που είναι ανοσοκατασταλμένα ή επηρεάζονται από καρδιακή νόσο,
νεφρική νόσο και / ή σακχαρώδη διαβήτη αντιπροσωπεύουν δυνητικούς παράγοντες που ενδέχεται να
αλλάξουν το προφίλ νοσηρότητας και θνησιμότητας κατά τη διάρκεια μελλοντικής πανδημίας.
Για παράδειγμα, τα ηλικιωμένα άτομα σε γηροκομεία διατρέχουν κίνδυνο πνευμονίας που προκαλείται
από εντερικούς οργανισμούς και μερικές φορές από ανθεκτικούς στα φάρμακα νοσοκομειακούς οργανισμούς.
Η εξάπλωση βακτηρίων όπως το Staphylococcus aureus ανθεκτικό στη μεθικιλλίνηκαι οι εξαιρετικά παθογόνοι
κλώνοι του Streptococcus pyogenes ενέχουν γενικότερους κινδύνους [ 86 ].
Η ιολογική αιτιολογία και ο χρόνος της επόμενης πανδημίας γρίπης δεν μπορούν να προβλεφθούν [ 87 ].
Εάν, όπως κάποιος φόβος, μια μελλοντική πανδημία προκαλείται από ένα παράγωγο του τρέχοντος εξαιρετικά
παθογόνου ιού H5N1 των πτηνών, τα διδάγματα από προηγούμενες πανδημίες ενδέχεται να μην ισχύουν
αυστηρά. Αν και οι ιστοπαθολογικές πληροφορίες σχετικά με τις τρέχουσες ανθρώπινες λοιμώξεις H5N1
είναι αραιές [ 10 ], οι παθογόνοι μηχανισμοί του μπορεί να είναι άτυποι επειδή ο ιός είναι ελάχιστα
προσαρμοσμένος στον άνθρωπο [ 88 ] και επειδή, σε ορισμένα πειραματικά ζωικά μοντέλα [π.χ. 89 ],
ορισμένα στελέχη έχουν προκαλέσει σοβαρές παθολογικές επιπλοκές που διαφέρει από τα ευρήματα
που σχετίζονται με τους κυκλοφορούμενους ιούς της γρίπης του ανθρώπου
(οι οποίοι, σε αυτά τα μοντέλα, προκαλούν ασθένεια που μοιάζει με αυτοπεριορισμένη εποχική γρίπη
στους ανθρώπους [90 ]). Ωστόσο, εάν ένας ιός H5N1 ήταν πλήρως προσαρμοσμένος στον άνθρωπο,
το κλινικοπαθολογικό φάσμα της σχετικής ασθένειας θα μπορούσε να γίνει περισσότερο
σαν αυτό των προηγούμενων πανδημιών.
Εάν η επόμενη πανδημία προκαλείται από έναν προσαρμοσμένο στον άνθρωπο ιό παρόμοιο με εκείνο
που αναγνωρίζεται από το 1918, πιστεύουμε ότι η λοίμωξη είναι πιθανό να συμπεριφερθεί όπως έχει
σε προηγούμενες πανδημίες, προκαλώντας σοβαρές ασθένειες που σχετίζονται
με επικρατούσα αποικιστικά βακτήρια.
Οι πρόσφατες κριτικές έχουν συζητήσει τη σημασία των νέων και βελτιωμένων αντιιικών φαρμάκων
κατά της γρίπης και των εμβολίων κατά της γρίπης στον έλεγχο μιας πανδημίας [ 84 , 91 , 92 ].
Η παρούσα εργασία μας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι εκτός από αυτές τις κρίσιμες προσπάθειες, πρόληψη,
διάγνωση, προφύλαξη και θεραπεία βακτηριακής πνευμονίας,
καθώς και η αποθήκευση αντιβιοτικών και βακτηριακών εμβολίων [ 84 , 85 , 93], πρέπει να είναι
από τις υψηλότερες προτεραιότητες στον προγραμματισμό πανδημίας.
Ενθαρρύνουμε ότι τέτοιες σκέψεις ήδη συζητούνται και εφαρμόζονται από τους οργανισμούς
και τα άτομα που είναι υπεύθυνα για τέτοια σχέδια [ 94 , 95 ].
Ευχαριστίες
Ευχαριστούμε την Betty Murgolo
και το προσωπικό της Εθνικής Βιβλιοθήκης Ινστιτούτων Υγείας (NIH),
για εκτεταμένες ερευνητικές προσπάθειες για τον εντοπισμό των δημοσιεύσεων,
καθώς και το προσωπικό
του τμήματος Ιστορίας της Ιατρικής,
της Εθνικής Βιβλιοθήκης Ιατρικής, NIH,
για την πρόσθετη ερευνητική υποστήριξη της βιβλιοθήκης.
Επίσης ευχαριστούμε
Cristina Cassetti, PhD, και Andrea Scollard, DDS, PhD για τη μετάφραση της ιταλικής γλώσσας
και της πορτογαλικής γλώσσας, αντίστοιχα?
Hillery A. Harvey, PhD, για επιστημονική βοήθεια.
και Gregory K. Folkers, MS, MPH, για χρήσιμη συζήτηση και συντακτική βοήθεια.
Ο John J. McGowan, PhD,
και το προσωπικό του Εθνικού Ινστιτούτου Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID)
του προγράμματος Ψηφιακών Αρχείων πανδημικής γρίπης
παρείχαν σημαντική βοήθεια στην οργάνωση και την ευρετηρίαση ιστορικών χειρογράφων.
ΑΚΟΛΟΥΘΟΥΝ ΟΙ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
ΠΟΥ ΑΝΑΛΥΟΝΤΑΙ ΔΙΕΞΟΔΙΚΑ
ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΤΥΠΟ ΑΓΓΛΙΚΟ ΚΕΙΜΕΝΟ
ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΙΘΕΤΑΙ ΣΤΟ LINK.
https://academic.oup.com/jid/article/198/7/962/2192118
ΣΤΟ LINK ΕΠΙΣΗΣ ΑΝΑΛΥΟΝΤΑΙ ΛΕΟΤΟΜΕΡΩΣ ΣΕ ΠΙΝΑΚΕΣ ΟΛΕΣ ΟΙ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
ΤΩΝ ΕΡΕΥΝΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΙΘΕΝΤΑΙ
ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΤΥΠΟ ΚΕΙΜΕΝΟ ΠΟΥ ΔΗΜΟΣΙΕΥΕΤΑΙ ΣΤΟ
ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΥ ΕΜΒΕΛΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ
ΤΟΥ OXFORD ACADEMIC q
”THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES”
1 OKTΩΒΡΙΟΥ 2008
Δεν αποκλείεται και τότε να πετάξαν χημικό παράγοντα ή βαρέα μέταλλα, που να τραυμάτισαν τα επιθήλια αγγεία, και να πέθανε ο κόσμος από τις δευτερογείς βακτηριακές λοιμώξεις. Όπως γίνεται τώρα με τα εμβόλια και τις μεταλλαγμένες ακίδες που αυτά εξαναγκάζουν το σώμα να παράγει. Οι παραμορφωμένες πρωτείνες prions που δημιουργούν οι ακίδες, δημιουργούν νανο-θρόμβους στα αγγεία και έτσι η καρδιά χρειάζεται να δουλεύει διπλοβάρδιες για να τροφοδοτεί τους κατεστραμμένους πνεύμονες με αίμα, με αποτέλεσμα ο ασθενής τελικά να καταλήγει… .
Βραβεύτηκε το Νοσοκομείο Βόλου για την επιχάλκωση της ΜΕΘ – Μειώθηκαν κατά 50% οι λοιμώξεις!
https://www.google.com/amp/s/e-thessalia.gr/vraveytike-to-nosokomeio-voloy-gia-tin-epichalkosi-tis-meth-meiothikan-kata-50-oi-loimoxeis/amp/
Υ.γ. Στο μεταξυ αναρωτηθειτε, το γιατι επιχειρησαν κατα την διαρκεια της δηθεν “Πανδημιας”, να αποδομησουν τον χαλκο!
Ότι ακριβώς έγινε π.χ. με τον Ολυμπιονίκη Πελεκανάκη.
https://www.typosthes.gr/athlitika/238910_pelekanakis-pos-kollise-koronoio-o-olympionikis-thirio-poy-pethane
Ο ίδιος ο φίλος του (Μπουντούρης) τα ομολογεί, όμως ταυτόχρονα επιτίθεται σε όσους αμφισβητούνε τα τεκταινόμενα…
Μας λέει :
” Τον έβλαψε στους πνεύμονες, αλλά κέρδιζε σιγά σιγά τον κορωνοϊό. Ξαφνικά με μια ειδική μόλυνση από το νοσοκομείο, παρέλυσε και διασωληνώθηκε. Και έτσι πήγαμε προς το χειρότερο”
Ναι, για τόσο πλύση εγκεφάλου μιλάμε…
Οι ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις σκοτώνουνε πάρα πολλούς, εδώ και χρόνια, όμως δεν είδαμε να κάνουνε κάτι οι αγαπούληδες για αυτό. Όπως και για πολλά άλλα…